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Utilisation de modèles de recrutement progressif pour accélérer les essais cliniques

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Les conceptions statistiques les plus répandues, telles que CRM (O'Quigley et al., 1990), mTPI-2 (Guo et al., 2017) et i3+3 (Liu et al., 2020) inscrivent généralement les patients dans des cohortes, et suivent la cohorte recrutée pendant une certaine période (p. ex. 28 jours), puis appliquent des décisions séquentielles qui déterminent le niveau de dose pour chaque cohorte en fonction des données de toxicité observées. L'accumulation est suspendue après le recrutement de chaque cohorte de patients jusqu'à ce que tous les patients de la cohorte actuelle aient été entièrement suivis, avec des résultats définitifs en termes de toxicité limitant la dose (DLT) ou autres facteurs. Le recrutement basé sur la cohorte peut ainsi ralentir les essais de recherche de dose, puisque les résultats de la cohorte précédente doivent être pleinement évalués avant que la cohorte suivante ne puisse être recrutée. Ce type de conceptions basées sur des cohortes peut également être inefficace, surtout si l'essai doit être fréquemment suspendu. 1

Pour raccourcir la durée de l'étude des essais de phase I et réduire le nombre de suspensions d'accumulation, l'utilisation de modèles de recrutement continu est recommandée, ce qui permet un recrutement simultané de patients plus rapide que le recrutement par cohorte.

La conception Rolling 6 (Skolnik et al., 2008) est basée sur des règles qui étendent la conception 3+3 dans le but de réduire la survenance de suspension d'accumulation après l'inscription de chaque groupe de trois patients, accélérant ainsi l'essai. Elle permet l'accumulation de deux à six patients simultanément à un niveau de dose basé sur le nombre de patients inscrits et évaluables simultanément, le nombre de patients souffrant de DLT, et ceux encore à risque de développer une DLT.

Conceptions à inscription continue

Conception glissante de l'intervalle de probabilité de toxicité (R-TPI)

La conception R-TPI est un modèle d'inscription glissant qui combine les fonctionnalités des conceptions basées sur des modèles, telles que mTPI-2 (Guo et al., 2017) et des conceptions basées sur des règles, telles que le Rolling 6 (Skolnik et al., 2008).

Par comparaison avec le Rolling 6, il a été constaté que la conception R-TPI est aussi rapide dans la réalisation des essais cliniques, mais avec moins d'événements de toxicité et une plus grande chance de trouver le MTD dans le scénario unique présenté dans Skolnik et al. (2008). Dans un cadre large impliquant plusieurs scénarios, R-TPI est généralement plus rapide et plus fiable que les conceptions standard. Elle conduit à des essais plus sûrs avec moins d'événements de toxicité, et offre une possibilité relativement élevée d'identifier la MTD. Cette conception peut être appliquée aux essais de phase I adultes et pédiatriques.

Probability-of-DecisionConception de l'Intervalle de probabilité de la toxicité de probabilité de décision.

La conception PoD-TPI (Zhou et al., 2019) est motivée par la nécessité de réduire la fréquence des suspensions d'inscription tout en maintenant la sécurité. PoD-TPI permet d'attribuer la dose en temps réel lorsque les résultats de toxicité sont en attente. Avec des résultats incertains, les décisions d'attribution de dose sont traitées comme une variable aléatoire, et la distribution postérieure des décisions peut être calculée. La distribution postérieure reflète la variabilité des résultats en attente, et permet une évaluation directe et intuitive de la confiance de toutes les décisions possibles. Une fonctionnalité nouvelle et utile de PoD-TPI est qu'il permet aux enquêteurs et aux régulateurs d'équilibrer le compromis entre la vitesse d'inscription et la prise de décisions risquées, en ajustant une paire de paramètres de conception intuitifs.

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Cytel continue d'investir et d'améliorer son logiciel-phare, East. Développé par des experts chevronnés en conception d'études, East crée des essais cliniques qui répondent au mieux aux questions clés auxquelles sont confrontés les promoteurs d'essais cliniques. East Bayes est une extension Web améliorée d'East, qui offre la gamme la plus étendue de conceptions d'escalade de dose et de recherche de dose bayésiennes et fréquentistes disponibles, y compris des conceptions innovantes telles que PoD-TPI. Il permet un examen approfondi et une comparaison des caractéristiques de fonctionnement de différentes conceptions de recherche de dose effectuées par des simulations pratiques.

En tirant parti de sa puissante gamme de conceptions et d'outils de création de rapports, East Bayes aide les cliniciens à gagner du temps, à gagner en confiance dans leurs décisions d'escalade de dose, à augmenter la productivité du développement, et offre de meilleures chances de réussite des essais et de sécurité des patients. Tous les modèles d'inscription glissante dont je parle dans ce blog sont actuellement disponibles dans East Bayes.

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Références:

  1. Skolnik, J. M., Barrett, J. S., Jayaraman, B., Patel, D., and Adamson, P. C. (2008). Shortening the timeline of pediatric phase I trials: the rolling six design. Journal of Clinical Oncology, 26(2):190–195.


À propos de Pantelis Vlachos

Pantelis Vlachos photo on black 2018Pantelis est vice-président, Réussite Client pour Cytel, Inc. basé à Genève. Il a rejoint l'entreprise en janvier 2013. Avant cela, il a été biostatisticien principal chez Merck Serono ainsi que professeur de statistique à l'Université Carnegie Mellon pendant 12 ans. Ses intérêts de recherche se situent dans le domaine des conceptions adaptatives, principalement d'un point de vue bayésien, ainsi que dans le test et la vérification de modèles hiérarchiques, bien que sa passion secrète soit le Text Mining. Il a été rédacteur en chef de la revue « Bayesian Analysis » ainsi que des comités de rédaction de plusieurs autres revues et archives de données statistiques et de logiciels en ligne.

 

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