Beliebte statistische Designs wie CRM (O'Quigley et al., 1990), mTPI-2 (Guo et al., 2017) und i3+3 (Liu et al., 2020) weisen Patienten typischerweise Kohorten zu und folgen der zugewiesenen Kohorte für einen bestimmten Zeitraum (z. B. 28 Tage). Danach wenden sie sequenzielle Entscheidungen an, die das Dosisniveau für jede Kohorte, basierend auf den beobachteten Toxizitätsergebnissen, bestimmen. Die Zuweisung wird nach der Rekrutierung jeder Patientenkohorte ausgesetzt, bis bei allen Patienten in der aktuellen Kohorte die definitive dosislimitierende Toxizität (DLT) oder keine DLT beobachtet wurde. Die kohortenbasierte Zuweisung kann daher Dosisfindungsstudien verlangsamen, da die Bewertung der Ergebnisse der vorherigen Kohorte vollständig abgeschlossen sein muss, bevor die nächste Kohorte rekrutiert werden kann. Diese Art von kohortenbasierten Designs kann auch ineffizient sein, insbesondere wenn die Studie häufig ausgesetzt werden muss. 1
Um die Dauer von Phase-I-Studien zu verkürzen und die Anzahl der Aussetzungen von Rekrutierungen zu reduzieren, wird die Verwendung von rollierenden Rekrutierungsdesigns empfohlen, was eine gleichzeitige Patientenrekrutierung erlaubt, wodurch das Verfahren schneller ist als die Kohortenrekrutierung.
Das Rolling 6-Design (Skolnik et al., 2008) ist ein regelbasiertes Design, das das 3+3-Design mit dem Ziel erweitert, das Eintreten einer Aussetzung der Rekrutierung nach der Aufnahme eines Satzes von jeweils drei Patienten zu reduzieren und dadurch die Studie zu beschleunigen. Es erlaubt die gleichzeitige Rekrutierung von zwei bis sechs Patienten für ein Dosisniveau, basierend auf der Anzahl der gleichzeitig aufgenommenen und evaluierbaren Patienten, der Anzahl der Patienten bei denen eine DLT festgestellt wurde und der Anzahl der Patienten, bei denen noch das Risiko besteht, dass sie eine DLT entwickeln.
Rollierende Rekrutierungsdesigns
Rollierendes Wahrscheinlichkeitsintervall-Design für die Toxizität (R-TPI- Design)
Das R-TPI- Design ist ein rollierendes Design für die Rekrutierung, das die Funktionen von modellbasierten Designs wie mTPI-2 (Guo et al., 2017) und regelbasierten Designs wie Rolling Six (Skolnik et al., 2008) kombiniert.
Beim Vergleich mit Rolling Six wird festgestellt, dass klinische Studien mit dem R-TPI-Design genauso schnell abgeschlossen werden können, aber mit einer geringeren Anzahl von toxizitätsbedingten Ereignissen und eine höheren Chance, die maximal tolerierte Dosis (MTD) in dem in Skolnik et al. (2008) dargelegten Einzelszenario zu ermitteln (2008). In einem breiten Umfeld mit mehreren Szenarien ist das R-TPI-Design im Allgemeinen zeitsparender und zuverlässiger als Standarddesigns. Es führt zu sichereren Studien mit weniger Toxizitätsereignissen und bietet nach wie vor eine relativ hohe Chance, die MTD zu ermitteln. Dieses Design kann in Phase-I-Studien bei Erwachsenen und Kindern angewendet werden.
Entscheidungswahrscheinlichkeit beim Wahrscheinlichkeitsintervall-Design für die Toxizität
Ein Grund für das PoD-TPI-Design (Zhou et al., 2019) ist die Notwendigkeit, die Häufigkeit der Aussetzungen der Rekrutierung zu reduzieren, aber gleichzeitig die Sicherheit zu wahren. PoD-TPI ermöglicht es bei ausstehenden Ergebnissen zur Toxizität, die Dosierung in Echtzeit festzulegen. Bei unsicheren Ergebnissen werden die Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung als Zufallsvariable behandelt und die a posteriori Verteilung der Entscheidungen kann berechnet werden. Die a posteriori Verteilung spiegelt die Variabilität bei den ausstehenden Ergebnissen wieder und ermöglicht eine direkte und intuitive Bewertung der Vertrauenswürdigkeit aller möglichen Entscheidungen. Eine neue und nützliche Funktion von PoD-TPI ist, dass es Ermittlern und Regulierungsbehörden ermöglicht, den Kompromiss zwischen der Rekrutierungsgeschwindigkeit und riskanten Entscheidungen durch das Tuning eines Paares von intuitiven Designparametern auszugleichen.
Bessere Entscheidungsfindung mit East Bayes
Cytel investiert weiterhin in seine Top-Software East und verbessert diese. East wurde von versierten Experten für Studiendesigns entwickelt und erstellt klinische Studien, die optimal auf Schlüsselfragen ausgerichtet sind, mit denen sich Sponsoren klinischer Studien konfrontiert sehen. East Bayes ist eine ausgefeilte webbasierte Erweiterung von East, die die umfangreichste Palette von bayesschen und frequentistischen Dosiseskalations- und Dosisfindungsdesigns enthält, einschließlich innovativer Designs wie PoD-TPI. Es ermöglicht eine gründliche Untersuchung und einen Vergleich der Betriebseigenschaften verschiedener Dosisfindungsdesigns, für die komfortable Simulationen zur Verfügung stehen.
Durch die Nutzung seiner leistungsstarken Palette an Designs und Berichts-Tools hilft East Bayes Klinikern, Zeit zu sparen, Vertrauen in ihre Entscheidungen zur Dosiseskalation zu haben, die Entwicklungsproduktivität zu steigern und die Möglichkeiten für den Studienerfolg und die Patientensicherheit zu verbessern. Alle rollierenden Rekrutierungsdesigns, über die ich in diesem Blog spreche, sind derzeit in East Bayes verfügbar.
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Referenzen:
- Skolnik, J. M., Barrett, J. S., Jayaraman, B., Patel, D., and Adamson, P. C. (2008). Shortening the timeline of pediatric phase I trials: the rolling six design. Journal of Clinical Oncology, 26(2):190–195.
Über Pantelis Vlachos
Pantelis Vlachos ist Vice President, Customer Success bei Cytel, Inc. in Genf. Er trat dem Unternehmen im Januar 2013 bei. Zuvor war er leitender Biostatistiker bei Merck Serono sowie 12 Jahre lang Professor für Statistik an der Carnegie Mellon University. Seine Forschungsinteressen liegen im Bereich adaptiver Designs, hauptsächlich aus der Bayes-Perspektive, sowie im Testen und Prüfen von hierarchischen Modellen, obwohl seine heimliche Leidenschaft Textmining ist. Er war als Chefredakteur für die Zeitschrift „Bayesian Analysis“ sowie für die Redaktionsleitung mehrerer anderer Zeitschriften und Online-Archive für statistische Daten und Software tätig.
